Warum und wie wird die DNA repariert? – Chemie-Nobelpreis 2015

Hier kommt der versprochene Beitrag zum Chemie-Nobelpreis 2015, der an Tomas Lindahl, Aziz Sancar und Paul Modrich für ihre Entdeckung von DNA-Reparaturmechanismen verliehen wurde.

In meinem letzten Beitrag habe ich euch unsere Erbsubstanz, die Desoxyribonukleinsäure, kurz DNA, vorgestellt und auch gezeigt, wie aus der Information auf der DNA über die mRNA (Boten-RNA) in den Ribosomen Proteine (Eiweiße) hergestellt werden. Fehler in der DNA oder der mRNA können dazu führen, dass die hergestellten Proteine nicht mehr funktionieren. Wenn viele Fehler auftreten, wäre ein vielzelliger Organismus (Menschen, Tiere, Pflanzen) nicht mehr lebensfähig. Deshalb wurde zunächst angenommen, dass die DNA besonders stabil ist. Andererseits weiß man, dass z. B. Sauerstoff und Licht, sehr aggressiv sind. Rostiges Eisen oder auch vergilbte Zeitungen hat bestimmt jeder schon gesehen. Weiterhin ist daran zu denken, dass jeder „Vielzeller“ sein Leben mit einer einzigen Zelle beginnt, die immer wieder geteilt wird. Bei jeder Zellteilung wird die DNA geteilt und wieder verdoppelt. Auch hier stellt sich die Frage, wie fehlerfrei dieser Mechanismus funktioniert.

Tomas Lindahl fand heraus, dass die DNA doch nicht so „unangreifbar“ war, wie bis zu diesem Zeitpunkt angenommen. Andererseits funktionieren Menschen, Tiere und Pflanzen in der Regel recht gut, 😉 was darauf hinweist, dass es nicht auf allzu viele Fehler in der DNA gibt.

Die Frage war damit also: Was passiert mit den fehlerhaften DNA-Stellen? Um das Problem zu vereinfachen, sucht man nach möglichen Modellen. Eine Bakterienzelle besitzt eine ringförmige DNA, aber die Bakterien-DNA hat einen vergleichbaren Aufbau mit den Basen Adenin, Guanin, Cytosin und Thymin.

Ich habe hier mein Bild der Basenpaarung: Adenin – Thymin, Guanin – Cytosin.

DNAstruktur

DNA-Modell mit Zucker, Phosphat und den Basen Adenin, Thymin, Guanin, Cytosin

Der nächste Ansatzpunkt für die Suche nach dem „Reparaturwerkzeug“, war die Tatsache, dass Cytosin schnell eine Aminogruppe verliert und damit zur Base Uracil wird. Uracil findet man in der RNA als Partner von Adenin. Damit würde dieser Fehler bei einer DNA-Verdoppelung dazu führen, dass anstelle von Guanin nun Adenin in den neuen DNA-Strang eingebaut wird. Mit diesem Startpunkt gelang es den Mechanismus für die sogenannte Basenexzisionsreparatur entschlüsseln. Es sind mehrere Enzyme (erkennbar an der Endung -ase) an diesem Mechanismus beteiligt.

Spezifische Enzyme (DNA-Glykosylase) erkennen die Fehler, z. B. Uracil statt Cytosin,  und schneiden die Base heraus. Die AP-Endonuklease entfernt Zucker und Phosphatrest. Das fehlende DNA-Stück wird durch das Enzym DNA-Polymerase synthetisiert und die DNA-Ligase baut es in den DNA-Strang ein. Das Video von Joan Foxton zeigt diesen Mechanismus.

Aziz Sancar hat untersucht, wie Schäden an der DNA, die durch UV-Strahlen entstanden sind, repariert werden. Sancar hat die UV-Reparatursysteme zunächst an Bakterien untersucht. Diese Bakterien verfügten bekannterweise über einen lichtabhängigem und einen lichtunabhängigen UV-Reparaturmechanismus. Er entschlüsselte den lichtunabhängigen Mechanismus mit Hilfe von drei UV-empfindlichen Bakterienkulturen, die unterschiedliche Mutationen aufwiesen. Er fand drei unterschiedliche Enzyme, die die beschädigte Stelle finden und reparieren.

Durch die UV-Strahlung können zwei nebeneinanderliegende Thyminbasen eine Bindung eingehen, was zur Folge hat, dass der Strang aus Zucker und Phosphatrest eine Art Buckel bildet. Die Enzyme finden diese Buckel und schneiden die Basen großzügig um die beschädigte Stelle (Entfernung von 12 Basen) heraus. Die DNA-Polymerase ergänzt das DNA-Stück wieder und die DNA-Ligase baut es in den Strang ein. Diese UV-Reparatur funktioniert auch beim Menschen ähnlich.

DNA_Licht

Durch UV-Licht gehen 2 benachbarte Thyminbasen eine Bindung ein

Paul Modrich hat sich mit der Reparatur von Fehlern, die bei der Verdopplung der DNA auftreten (Basenpaarungsfehlern, mismatch-Reparatur), beschäftigt. Bei dieser DNA-Replikation, die bei jeder Zellteilung stattfindet, dient jeweils ein „alter“ DNA-Strang als Vorlage und wird durch die Arbeit der DNA-Polymerase ergänzt. Bei der großen Anzahl der Basen können auch hier Fehler auftreten. Das bedeutet, dass gegenüber von Adenin nicht Thymin, sondern z. B. Cytosin eingebaut wird. Die wichtige Frage lautet, wie stellt das Reparaturenzym fest, welche Base die „richtige“ ist und welcher der Original-DNA-Strang. Die Antwort ist, dass der Vorlage-DNA-Strang durch das Enzym Dam-Methylase mit einer Methylgruppe markiert wird. Damit wird der Fehler im nicht-markierten Strang entfernt und korrigiert. Auch diese Arbeiten wurden zunächst an Bakterien durchgeführt. Bei Untersuchungen an menschlichen Zellen zeigte sich, dass es dort einen anderen Mechanismus geben muss.

Das Youtube-Video von Ted-ed zeigt zum Abschluss eine Zusammenfassung der verschiedenen DNA-Reparaturmechanismen.

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Veröffentlicht am November 28, 2015 in NATUR + WISSENSCHAFT und mit , , , , , getaggt. Setze ein Lesezeichen auf den Permalink. Ein Kommentar.

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